Perché gli uomini sono più
vulnerabili al coronavirus?

In questi giorni, tra le pieghe delle migliaia di notizie sul coronavirus, sono apparse, timidamente, alcune notizie sulla clamorosa differenza presente nell’incidenza degli uomini e delle donne colpite.

Gli ultimi dati disponibili per l’Italia ci consegnano tre riscontri salienti.

Primo, le donne si infettano di meno: al 19 di marzo, la percentuale delle donne contagiate era del 41%.

Secondo, questa percentuale oscilla a seconda della fascia di età: scende fra i 50 e gli 80 anni e risale fra gli ultra ottantenni ma solo perché la popolazione dei ‘grandi vecchi’ è prevalentemente femminile.

Terzo, le donne contagiate muoiono meno degli uomini: il tasso di letalità, ovvero il numero dei decessi in proporzione al numero dei contagi è pari al 6,2 per le donne a fronte del 10,3 per gli uomini. 

Il combinato disposto della minore propensione al contagio e del più basso tasso di letalità fa sì che, fra gli uomini, il numero dei deceduti sia più che doppio rispetto alle donne.

Prima di domandarci perché, chiediamoci se differenze così marcate siano un dato solo italiano. La risposta è no, anche se la disparità di genere sembra essere più marcata nel nostro paese. Se guardiamo ai soli decessi, evitando quindi confronti sui contagi che sappiamo essere problematici, quelli maschili avevano raggiunto il 63% del totale in Cina a fine Febbraio contro l’attuale 71% in Italia. Poiché nel nostro paese la situazione è in rapida evoluzione è possibile che i due dati si avvicinino ulteriormente.

Non è una novità che gli uomini e le donne siano profondamente diversi da un punto di vista bio-medico. Le differenze tra i due sessi non sono solamente di ordine morfologico ma riguardano il funzionamento di tutti i sistemi, da quello nervoso a quello immunitario. Sono differenze funzionali e non puramente quantitative – cioè sistemi uguali che lavorano con diversa intensità in un sesso rispetto all’altro. Il sistema immunitario è un caso chiaro di differenze funzionali, perciò non sorprende che anche la malattia da COVID19 (CV19) si manifesti con disparità di sesso importanti nella triste conta dei contagiati e dei deceduti.

Donne fra i contagiati e fra i deceduti in Italia

Fonte: Istituto superiore di sanità, 2020

Né sorprende che ciò abbia richiamato l’attenzione di semplici osservatori e di studiosi di diverse discipline. Ne sono nate ipotesi diverse, nessuna delle quali esclude necessariamente le altre, e ciascuna delle quali va valutata con molta cautela. La prima ipotesi è di tipo comportamentale: i maschi si ammalerebbero di più perché danno meno importanza ai sintomi, consultano i medici più tardi e arrivano dal medico con patologie più consolidate. Tutto ciò corrisponde spesso a verità, ma le differenze che stiamo osservando per il CV19 sono troppo marcate per attribuirle soltanto o anche prevalentemente a fattori comportamentali. 

In ambito medico-biologico sono state avanzate altre ipotesi, e poiché tutte fanno perno sulla relazione fra sistema immunitario e ormoni gonadici (estrogeni e andorogeni) conviene richiamare brevemente tale relazione. Estrogeni e androgeni svolgono azioni importantissime sul sistema immunitario. Gli estrogeni, ormoni femminili (presenti anche nell’uomo) sono in grado di attivare naturalmente il sistema immunitario, più nelle donne che negli uomini visto che la loro concentrazione è più alta nelle prime. È per questo che molte donne soffrono di malattie autoimmuni come il Lupus. Gli uomini invece mostrano alti livelli di testosterone, l’ormone maschile per eccellenza che è presente anche nelle donne, ma a livelli inferiori. ll testosterone viene spesso descritto come un ormone capace di inibire la risposta immunitaria, cosa che aiuterebbe gli uomini a non sviluppare patologie autoimmuni, ma li esporrebbe maggiormente alle infezioni.

Come vedremo, opporre in modo netto l’attività immuno-stimolante degli estrogeni a quella immuno-depressiva del testosterone, è una ipersemplificazione. Proviamo comunque a ipotizzare che i primi facciano da ‘salvavita’ per molte donne esposte al CV19.  Per loro natura, gli ormoni gonadici possono entrare dentro le cellule senza nessun problema, una volta nel citoplasma possono legarsi a recettori specifici oppure trasferirsi direttamente nel nucleo delle cellule e in zone specifiche del DNA. Raggiunto il DNA agiscono da messaggeri chimici, attivano cioè reazioni chimiche all’interno dell’organismo che producono una risposta biologica. Nel caso specifico del CV19 gli estrogeni potrebbero ostacolare l’ingresso del virus. Sappiamo da studi condotti in Cina che l’infezione da coronavirus è facilitata dalla presenza di recettori cosiddetti ACE2 nelle cellule epiteliali degli alveoli polmonari. Questi recettori servono al virus per introdurre all’interno della cellula una glicoproteina strutturale essenziale (S) che, una volta entrata scatena l’infezione. Si può quindi presumere che le donne siamo meno esposte al contagio perché gli estrogeni inducono un numero minore di recettori ACE2 nel parenchima polmonare dando meno possibilità al virus di entrare nella cellula. In caso di contagio, poi, l’azione anti-infiammatoria che è propria degli estrogeni fornirebbe alle donne un ulteriore assist per superare l’infezione. 

Il primo problema che l’ipotesi degli estrogeni salvavita solleva è la distribuzione per età di contagi e decessi. Sappiamo che la percentuale delle donne fra i contagiati scende fra i 50 e gli 80 anni, e lo stesso succede per la percentuale di decessi (sale in seguito ma solo perché le donne sono molto più longeve). Poiché dopo i 50 anni la maggior parte delle donne ha livelli di estrogeni molto bassi caratteristici della menopausa, come spiegare che le sessantenni o settantenni siano ancora più protette rispetto ai maschi delle quarantenni?  

Un secondo problema è che la relazione fra difese immunitarie e ormoni è più complessa di quella descritta dalla opposizione fra estrogeni che attivano le difese e testosterone che agisce da immunosoppressore. Un primo elemento di complessità nasce dal ruolo del testosterone come precursore degli estrogeni. Il testosterone infatti una volta secreto sia nel maschio (dal testicolo e dal surrene) che nella femmina (dall’ovaio e dal surrene) viene trasformato in estradiolo in seguito all’azione di un enzima (aromatasi) presente in molte cellule del corpo umano, e, in particolare, del Sistema Nervoso Centrale. Molto spesso, quindi, la differenza tra i due sessi non è data tanto dalla presenza di un ormone o l’altro, quanto dalla loro concentrazione (livello) e dal rapporto reciproco. Il secondo elemento di complessità è che la risposta immunitaria varia in base alla concentrazione ormonale: entrambi gli ormoni presentano un chiaro effetto bifasico con azioni opposte sulla risposta immunitaria a seconda dei loro livelli. Per esempio, è clamoroso ciò che succede nella donna al momento in cui presenta una gravidanza: gli estrogeni aumentano in maniera enorme da 50 a 10000pg/ml ma la risposta immunitaria si abbassa aiutando la donna a non ‘rigettare’ il feto che sta crescendo nel suo utero. È per questo che la gravidanza si associa spesso a remissioni di malattie autoimmuni o di sintomatologie dolorose croniche. Tra l’altro, questo potrebbe anche spiegare quanto è successo in occasione della pandemia cosiddetta ‘spagnola’ di circa un secolo fa. Brown (2014) riporta infatti che la spagnola fece strage di donne in gravidanza e le indentifica come il gruppo più colpito.    

Alla luce delle perplessità sollevate dall’ipotesi degli estrogeni salvavita, vorrei avanzare una mia ipotesi che trae ispirazione dagli anni passati a studiare la modulazione di estrogeni e testosterone indotta dal dolore e soprattutto dai farmaci utilizzati per trattarlo. L’ipotesi sposta l’attenzione sugli uomini, sul ruolo del testosterone e su un dato relativo al CV19 che fino ad ora non ho messo in evidenza, ovvero l’importanza della comorbilità. Come molti esperti hanno sottolineato, non solo i decessi sono stati più numerosi fra i maschi, ma essi mostrano una fortissima associazione con la presenza di patologie già in essere al momento del contagio. Tra i soggetti deceduti (uomini e donne), è stata segnalata almeno una comorbilità nel 68,9% dei casi (patologie cardiovascolari, patologie respiratorie, diabete, deficit immunitari, patologie metaboliche, patologie oncologiche, obesità, patologie renali o altre patologie croniche).

Nella donna (con la menopausa) ma soprattutto negli uomini il testosterone non solo diminuisce progressivamente con l’età ma viene fortemente influenzato da svariati fattori che ne abbassano la concentrazione in maniera significativa. Tra questi fattori spiccano la presenza di malattie, lo stress o le condizioni ambientali. L’assunzione prolungata di moltissimi farmaci, tra cui i comunissimi antidepressivi e analgesici, va in questa stessa direzione. Il dolore cronico colpisce circa il 30% della popolazione. Le persone che soffrono di dolore cronico cercano giustamente aiuto nei farmaci, farmaci che purtroppo diventano quotidiani, e per sempre. I cosiddetti analgesici sono numerosi, dal banale paracetamolo fino ai derivati degli oppiacei, ai neurolettici e cortisonici. Tutte queste sostanze hanno in comune la caratteristica di indurre nei maschi un importante stato di ipogonadismo, cioè livelli molto bassi di androgeni. La percentuale di soggetti in cui è stata dimostrata la cosiddetta OPIAD (Opioid Induced Androgen Deficiency) è sempre molto alta (> 80%) tra gli uomini in trattamento con analgesici e ha come conseguenza la mancanza cronica di testosterone. Il testosterone ha acquisito una pessima fama per l’uso illegale che se ne fa nello sport (doping), ma è in realtà alla base di funzioni molto importanti come la produzione di globuli rossi, il mantenimento del tono muscolare (anche cardiaco), l’azione antidepressiva, il mantenimento della libido, la prevenzione dell’osteoporosi, e il mantenimento della sensibilità dei tessuti all’insulina (alla base del diabete di tipo 2).

Se si guarda da questa prospettiva alla forte prevalenza dei maschi fra i deceduti da CV19 diventa plausibile ipotizzare che molti uomini si ammalino e muoiano anche perché le patologie croniche di cui soffrono hanno prodotto un ipogonadismo. A rischio di ribadire l’ovvio, però, sottolineo che, anche in questo caso, si tratta di una mera ‘ipotesi’ che solo la ricerca successiva potrà sciogliere. 

Riferimenti  

Guo, Y., Cao, Q., Hong, Z. et al. The origin, transmission and clinical therapies on coronavirus disease 2019 (COVID-19) outbreak – an update on the status. Military Med Res 7, 11 (2020)

J. M Barry, 2004. The site of origin of the 1918 influenza pandemic and its public health implications, Journal of Translational Medicine, vol. 2, 20 gennaio. 

C. De Maddalena, M. Bellini, M. Berra, MC. Meriggiola e A.M. Aloisi, Opioid-induced hypogonadism: why and how to treat it, Pain Physician. 2012 Jul;15(3 Suppl):ES111-8. Review. 

S. Rosen, B. Ham, e J. S. Mogil, 2007. Sex Differences in Neuroimmunity and Pain, Journal of Neuroscience Research, 95:500–508.

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